文献解读: WDR45通过调节内质网稳态和神经元死亡参与神经退行性病变
该研究利用CRISPAR-Cas9构建了WDR45 基因敲除小鼠,然后利用RT-PCR、PRM分别从基因水平和蛋白水平验证WDR45的敲除效果。一系列动物行为学实验,包括morris水迷宫实验、8臂迷宫试验、条件性恐惧实验、旋转实验等结果显示WDR45基因敲除小鼠具有认知障碍。然后作者利用3 x 10标TMT实验从分子层面研究了小鼠大脑组织的定量蛋白质组学,发现在基因敲除小鼠中的积累了大量的内质网(ER)蛋白。而后作者从细胞水平上验证发现WDR45缺乏可引起内质网蛋白积累,从而导致内质网应激增加和内质网质量控制受损。未折叠蛋白反应通过ERN1/IRE1或EIF2AK3/PERK途径升高,最终导致神经元凋亡。通过MTOR抑制内质网应激或激活自噬可减少细胞死亡。因此,WDR45的缺失会削弱神经元的宏自噬机制,并导致细胞器自噬的损伤,提供了对BPAN病因的机制性理解和治疗这种遗传性疾病的潜在治疗策略。
1640 人阅读发布时间:2019-10-16 15:51