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公司新闻/正文
文献解读：缺氧条件刺激Hif-1α直接和间接调控H19的表达来促进神经胶质瘤癌变进程
921 人阅读发布时间：2017-11-15 17:26
基本信息
题目：Hypoxia induces H19 expression through direct and indirect Hif-1αactivity, promoting oncogenic effects in glioblastoma
期刊：Scientific Reports
影响因子：4.259
主要技术：
1、病毒转染（慢病毒包装、稳转株）
2、分子互作技术（ChIP、双荧光素酶实验）
3、检测分析（免疫组化、细胞划痕和细胞侵袭、WB、q-PCR）
4、分子定位技术（FISH、激光共聚焦）
5、裸鼠成瘤模型
研究背景
长链非编码RNA H19在成胶质母细胞瘤等许多人类肿瘤中表达量升高，提示了长非编码RNA致癌的作用。然而H19在胶质细胞瘤中的上调机制仍然不清楚。
我们发现缺氧条件下明显刺激H19在胶质母细胞瘤细胞系中表达，这与缺氧诱导因子1α（Hif-1α）有关。 Hif-1α促进U87和U251细胞中H19高表达。同时PTEN是通过降低Hif-1α稳定性来影响H19表达。 Hif-1α与人类胶质母细胞瘤样品中的H19表达呈正相关取决于PTEN状态。 ChIP和双荧光素酶报告基因检测显示Hif-1α通过直接与H19启动子结合诱导H19转录。此外，Hif-1α上调特定蛋白1（SP1）在胶质母细胞瘤细胞体外和体内的表达，在缺氧条件下，SP1也与H19启动子相互作用促进H19表达。我们也展示了H19结合miR-181d的分子海绵，缓解β-连环蛋白表达的抑制作用。所以H19参与缺氧驱动的胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭。总之，我们的结果揭示了低氧促进H19表达的机制以及促进恶性肿瘤的恶性转化，并提示H19可能是一个有希望的治疗靶点。
研究内容及结果
研究首先发现长链非编码RNA H19在缺氧条件下高表达，而Hif-1α是U87和U251细胞中诱导H19高表达的关键因素。
题目：Hypoxia induces H19 expression through direct and indirect Hif-1αactivity, promoting oncogenic effects in glioblastoma
期刊：Scientific Reports
影响因子：4.259
主要技术：
1、病毒转染（慢病毒包装、稳转株）
2、分子互作技术（ChIP、双荧光素酶实验）
3、检测分析（免疫组化、细胞划痕和细胞侵袭、WB、q-PCR）
4、分子定位技术（FISH、激光共聚焦）
5、裸鼠成瘤模型
研究背景
长链非编码RNA H19在成胶质母细胞瘤等许多人类肿瘤中表达量升高，提示了长非编码RNA致癌的作用。然而H19在胶质细胞瘤中的上调机制仍然不清楚。
我们发现缺氧条件下明显刺激H19在胶质母细胞瘤细胞系中表达，这与缺氧诱导因子1α（Hif-1α）有关。 Hif-1α促进U87和U251细胞中H19高表达。同时PTEN是通过降低Hif-1α稳定性来影响H19表达。 Hif-1α与人类胶质母细胞瘤样品中的H19表达呈正相关取决于PTEN状态。 ChIP和双荧光素酶报告基因检测显示Hif-1α通过直接与H19启动子结合诱导H19转录。此外，Hif-1α上调特定蛋白1（SP1）在胶质母细胞瘤细胞体外和体内的表达，在缺氧条件下，SP1也与H19启动子相互作用促进H19表达。我们也展示了H19结合miR-181d的分子海绵，缓解β-连环蛋白表达的抑制作用。所以H19参与缺氧驱动的胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭。总之，我们的结果揭示了低氧促进H19表达的机制以及促进恶性肿瘤的恶性转化，并提示H19可能是一个有希望的治疗靶点。
研究内容及结果
研究首先发现长链非编码RNA H19在缺氧条件下高表达，而Hif-1α是U87和U251细胞中诱导H19高表达的关键因素。
染色质免疫共沉淀ChIP以及双荧光素酶报告基因实验luciferase assay显示长链非编码RNA H19启动子中的缺氧反应元件（HRE）不是介导Hif-1α诱导的H19高表达的唯一因素。
WB、免疫组化IHC、转染、Luciferase assay、ChIP等实验结显示在U87和U251细胞中，Hif-1α通过SP1调节间接诱导H19表达，而SP1又通过直接结合H19启动子区域的结合位点来调节H19的表达。
从下图中可以看出，在缺氧条件下，H19在U87和U251细胞的迁移和侵袭过程中起着重要的作用。
如下图数据显示，Luciferase assay和WB结果显示H19通过调节miR-181d活性影响β-连环蛋白的表达。
文章小结
总之，研究发现在缺氧条件下，成胶质细胞瘤细胞中Hif-1α通过与H19启动子结合直接促进H19表达，间接通过SP1激活H19转录。此外，H19表达通过结合和抑制miR-181d来上调β-catenin的表达，从而负向调控β-catenin mRNA，进而促进胶质瘤H19的致癌作用。 这些研究结果揭示缺氧时H19在胶质母细胞瘤形成和进展中的重要作用，并提出建议H19可以作为胶质瘤治疗的潜在目标。
总之，研究发现在缺氧条件下，成胶质细胞瘤细胞中Hif-1α通过与H19启动子结合直接促进H19表达，间接通过SP1激活H19转录。此外，H19表达通过结合和抑制miR-181d来上调β-catenin的表达，从而负向调控β-catenin mRNA，进而促进胶质瘤H19的致癌作用。 这些研究结果揭示缺氧时H19在胶质母细胞瘤形成和进展中的重要作用，并提出建议H19可以作为胶质瘤治疗的潜在目标。
解析文献
WeiningWu, Qi Hu, Er Nie, et,al.Hypoxia induces H19 expression through direct and indirect Hif-1αactivity, promoting oncogenic effects in glioblastoma.Sci Rep. 2017 Mar 22;7:45029.
WeiningWu, Qi Hu, Er Nie, et,al.Hypoxia induces H19 expression through direct and indirect Hif-1αactivity, promoting oncogenic effects in glioblastoma.Sci Rep. 2017 Mar 22;7:45029.
参考文献
1. Jensen, R. L. Hypoxia in the tumorigenesis of gliomas and as a potential target for therapeutic measures. Neurosurg Focus 20, E24 (2006).
2. Evans, S. M. et al. Hypoxia is important in the biology and aggression of human glial brain tumors. Clin Cancer Res 10, 8177–84 (2004).
3. Li, S., Meng, W., Guan, Z., Guo, Y. & Han, X. The hypoxia-related signaling pathways of vasculogenic mimicry in tumor treatment. Biomed Pharmacother 80, 127–35 (2016)
4. Thambi, T., Park, J. H. & Lee, D. S. Hypoxia-responsive nanocarriers for cancer imaging and therapy: recent approaches and future perspectives. Chem Commun (Camb) 52, 8492–500 (2016).
5. Wan, J., Wu, W. & Zhang, R. Local recurrence of small cell lung cancer following radiofrequency ablation is induced by HIF-1alpha expression in the transition zone. Oncol Rep 35, 1297–308 (2016).
6. Tonissi, F. et al. Reoxygenation Reverses Hypoxia-related Radioresistance in Head and Neck Cancer Cell Lines. Anticancer Res 36,2211–5 (2016).
7. Huang, C. C. et al. An Implantable Depot That Can Generate Oxygen in situ for Overcoming Hypoxia-Induced Resistance to Anticancer Drugs in Chemotherapy. J Am Chem Soc 138, 5222–5 (2016).
1. Jensen, R. L. Hypoxia in the tumorigenesis of gliomas and as a potential target for therapeutic measures. Neurosurg Focus 20, E24 (2006).
2. Evans, S. M. et al. Hypoxia is important in the biology and aggression of human glial brain tumors. Clin Cancer Res 10, 8177–84 (2004).
3. Li, S., Meng, W., Guan, Z., Guo, Y. & Han, X. The hypoxia-related signaling pathways of vasculogenic mimicry in tumor treatment. Biomed Pharmacother 80, 127–35 (2016)
4. Thambi, T., Park, J. H. & Lee, D. S. Hypoxia-responsive nanocarriers for cancer imaging and therapy: recent approaches and future perspectives. Chem Commun (Camb) 52, 8492–500 (2016).
5. Wan, J., Wu, W. & Zhang, R. Local recurrence of small cell lung cancer following radiofrequency ablation is induced by HIF-1alpha expression in the transition zone. Oncol Rep 35, 1297–308 (2016).
6. Tonissi, F. et al. Reoxygenation Reverses Hypoxia-related Radioresistance in Head and Neck Cancer Cell Lines. Anticancer Res 36,2211–5 (2016).
7. Huang, C. C. et al. An Implantable Depot That Can Generate Oxygen in situ for Overcoming Hypoxia-Induced Resistance to Anticancer Drugs in Chemotherapy. J Am Chem Soc 138, 5222–5 (2016).